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Ziprasidona

ACCIÓN Y MECANISMO

La ziprasidona es un agente antipsicótico que actúa básicamente bloqueando los receptores dopaminérgicos D2 y 5HT2A (de la 5-hitroxitriptamina o serotonina), si bien la afinidad relativa es considerablemente superior hacia los receptores 5HT2A (ocho veces mayor que hacia D2). Además, el fármaco es capaz de bloquear los receptores 5HT1D y 5HT2C serotonérgicos, los α1-adrenérgicos y los histaminérgicos H1. La ziprasidona actúa también como inhibidor moderado de la recaptación de serotonina y de noradrenalina, y como agonista de los receptores 5HT1A.

Tiene un relativo parecido con la risperidona, aunque la ziprasidona tiene una afinidad relativa superior sobre receptores 5HT1, mientras que la risperidona tiene una mayor afinidad sobre receptores alfa-adrenérgicos y carece de efectos sobre la recaptación de neurotransmisores.

El bloqueo de los receptores D2 se relaciona clínicamente con la acción sobre los síntomas positivos de la esquizofrenia, pero también con el incremento de la secreción de prolactina y muy especialmente con la aparición de efectos adversos sobre el movimiento de tipo extrapiramidal, tan característicos de los antipsicóticos convencionales.

Por su parte, el bloqueo de los receptores 5HT2A está relacionado clínicamente con el control de los síntomas de tipo negativo y con la neutralización de los efectos extrapiramidales asociados al boqueo dopaminérgico.

Los débiles efectos anti-adrenérgicos se relacionan también con un débil efecto hipotensor y, junto con el leve efecto antihistamínico es causa de la somnolencia que se observa en algunos pacientes, aunque menos que otros antipsicóticos atípicos. Es importante constatar la práctica ausencia de efectos anticolinérgicos muscarínicos, lo que reduce los riesgos de toxicidad asociada esta actividad (taquicardia, estreñimiento, sequedad de boca, retención urinaria, etc.).

Sin embargo, los dos elementos bioquímicos que diferencian la ziprasidona de otros antispicóticos es la actividad agonista sobre receptores 5HT1A que se traduce clínicamente en una mejora del control de los movimientos, reduciendo la incidencia de efectos extrapiramidales, así como en la prevención de la aparición de fenómenos de resistencia a la insulina. El potente efecto antagonista sobre receptores 5HT2C parece contribuir al efecto antipsicótico del fármaco.

Asimismo, la inhibición de la recaptación de serotonina y de noradrenalina en el sistema nervioso central parece ser responsable de una cierta actividad antidepresiva y ansiolítica de la molécula.

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FARMACOCINÉTICA

- Absorción: Tras la administración oral de dosis múltiples de ziprasidona con alimentos, las concentraciones plasmáticas máximas se obtuvieron habitualmente entre las 6 y 8 horas. La biodisponibilidad oral postprandial de una dosis de 20 mg es del 60%.

- Alimentos: La absorción se reduce en un 50% cuando ésta se administra en ayunas.

- Metabolismo: Ziprasidona se metaboliza ampliamente, excretándose sólo una pequeña cantidad en orina (< 1%) o heces (<4%) como fármaco inalterado. El aclaramiento de ziprasidona tiene lugar principalmente a través de las tres vías metabólicas propuestas que dan lugar a cuatro metabolitos principales circulantes, benzisotiazol piperazina (BITP) sulfóxido, BITP sulfona, ziprasidona sulfóxido y S-metil-dihidroziprasidona. Aproximadamente el 20% de la dosis se excreta en orina y aproximadamente un 66% se elimina en heces. La ziprasidona inalterada representa aproximadamente un 44% de la concentración sérica total de los productos relacionados con el fármaco.

- Un estudio in vivo indica que la conversión a S-metil-dihidroziprasidona es la principal vía metabólica de ziprasidona. También se encuentra implicado el metabolismo oxidativo, principalmente mediante la CYP3A4 con una posible contribución de la CYP1A2. Ziprasidona, S-metil-dihidroziprasidona y ziprasidona sulfóxido, analizados in vitro, comparten propiedades que pueden predecir un efecto de prolongación del intervalo QTc (intervalo QT del electrocardiograma corregido).

Los estudios farmacocinéticos han demostrado que la biodisponibilidad de ziprasidona se incrementa hasta en un 100% en presencia de alimentos. Por lo tanto, se recomienda que ziprasidona se administre con alimento.

- Eliminación: La semivida media de fase terminal de ziprasidona tras su administración oral es de 6,6 h. El aclaramiento medio de ziprasidona cuando se administra por vía intravenosa es de 5 ml/min/kg y el volumen de distribución de, aproximadamente, 1,1 L/kg. Ziprasidona se une en más del 99% a proteínas en suero. El equilibrio dinámico se alcanza en el espacio de 1 a 3 días

- Insuficiencia renal: De acuerdo con el hecho de que el aclaramiento renal contribuye muy poco a su aclaramiento global, no se observaron incrementos progresivos en la exposición a ziprasidona cuando ésta se administró a pacientes con función renal variable.

- Insuficiencia hepática de leve a moderada (Child Pugh A o B) causada por cirrosis, las concentraciones séricas tras la administración oral fueron un 30% mayores y la semivida terminal fue, aproximadamente, 2 horas más larga que en pacientes normales. Se desconoce el efecto de la insuficiencia hepática sobre las concentraciones séricas de los metabolitos.

- No se han observdado diferencias farmacocinéticas significativas en razón de sexo o tabaco.

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INDICACIONES

- [ESQUIZOFRENIA]: tratamiento de la esquizofrenia. El médico debe tener en cuenta que ziprasidona podría prolongar el intervalo QT.

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POSOLOGÍA

- Adultos: La dosis recomendada en el tratamiento agudo es de 40 mg dos veces al día administrada con alimentos. La dosis diaria puede ser ajustada posteriormente según la respuesta clínica del paciente hasta una dosis máxima de 80 mg dos veces al día. Sí está indicado, la dosis máxima recomendada puede alcanzarse tan rápidamente como al tercer día de tratamiento. En el tratamiento de mantenimiento los pacientes deberían ser tratados con la dosis mínima eficaz; en muchos casos una dosis de 20 mg dos veces al día puede ser suficiente.

- Ancianos: Normalmente, no está indicada una dosis inicial más baja pero debe considerarse para pacientes de 65 o más años cuando existan factores clínicos que así lo requieran.

- Insuficiencia renal: No se requieren ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal.

- Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática debería considerarse la administración de dosis más bajas.

- Normas para la correcta administración: Tomar con alimentos.

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CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

Contraindicaciones

- Hipersensibilidad conocida ziprasidona o a alguno de los excipientes.

- Prolongación conocida del intervalo QT. [SÍNDROME DE QT LARGO]. [POSTINFARTO DE MIOCARDIO]. [INSUFICIENCIA CARDIACA DESCOMPENSADA]. Arritmias tratadas con antiarrítmicos de clase IA y III.

- Tratamiento concomitante con medicamentos que prolonguen el intervalo QT como antiarrítmicos de Clase IA y III, trióxido de arsénico, halofantrina, acetato de levometadilo, mesoridazina, tioridazina, pimozida, esparfloxacino, gatifloxacino, moxifloxacino, mesilato de dolasetron, mefloquina, sertindol o cisaprida.

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Precauciones

- Intervalo QT: Ziprasidona produce una prolongación dependiente de la dosis, de carácter leve a moderado, del intervalo QT. Por tanto, ziprasidona no debería administrarse junto con medicamentos que prolongan el intervalo QT. Se recomienda precaución en pacientes con bradicardia importante. Alteraciones electrolíticas como la hipopotasemia y la hipomagnesemia aumentan el riesgo de arritmias malignas y deberían ser corregidas antes de iniciar el tratamiento con ziprasidona. Si se trata a pacientes con enfermedad cardíaca estable, debería considerarse hacer una revisión electrocardiográfica antes de iniciar el tratamiento.

Si aparecen síntomas cardíacos como palpitaciones, vértigo, síncope o convulsiones, debería considerarse la posibilidad de que esté ocurriendo una arritmia cardíaca maligna y debería hacerse una evaluación cardíaca incluyendo un electrocardiograma. Si el intervalo QTc es > 500 milisegundos, se recomienda la interrupción del tratamiento.

- [SÍNDROME NEUROLÉPTICO MALIGNO]: En ensayos clínicos no se han comunicado casos de SNM en pacientes que recibieron ziprasidona. Puesto que el SNM, un complejo raro pero potencialmente mortal, se ha notificado en asociación con otros fármacos antipsicóticos, no se puede excluir el posible riesgo de que ocurra este acontecimiento adverso durante el uso de ziprasidona. El tratamiento del SNM debería incluir la inmediata interrupción del tratamiento con todos los fármacos antipsicóticos.

- [DISCINESIA TARDÍA]: Al igual que con otros antipsicóticos, existe la posibilidad de que ziprasidona de lugar a discinesia tardía y a otros síndromes extrapiramidales tardíos tras un tratamiento de larga duración. Si aparecen signos o síntomas de discinesia tardía, debería considerarse la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento con ziprasidona.

- [CONVULSIONES], [EPILEPSIA]: Se recomienda precaución cuando se trate a pacientes con antecedentes de convulsiones.

- [INSUFICIENCIA HEPÁTICA]: Se metaboliza mayoritariamente en el hígado por lo que debería considerarse la administración de dosis más bajas. No hay experiencia en pacientes con insuficiencia hepática grave por lo que ziprasidona debería utilizarse con precaución en este grupo.

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EFECTOS ADVERSOS

La reacción adversa más común fue la somnolencia .

A contincuación se incluyen los acontecimientos adversos con una posible, probable o desconocida relación con ziprasidona, cuya incidencia es superior a la que tiene lugar con placebo en estudios a dosis fijas de corta duración (4-6 semanas).

- Organismo en general: >1/100, <1/10: [ASTENIA], [CEFALEA]. >1/1000, <1/100: [DOLOR]. >1/10000, <1/1000: [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD], [FIEBRE].

- Cardiovascular: Poco comunes: [HIPOTENSION ORTOSTATICA], [TAQUICARDIA]. Raros: [MIGRAÑA].

- Digestivo: Comunes: [ESTREÑIMIENTO], [SEQUEDAD DE BOCA], [DISPEPSIA], [SIALORREA], [NAUSEAS], [VOMITOS]. Poco comunes: [FLATULENCIA]. Raros: [EDEMA DE GLOTIS].

- Hemático y linfático: Raros: [EOSINOFILIA].

- Metabólico y nutricional: Poco comunes: [POLIDIPSIA]. Raros: incremento de la lactato deshidrogenasa.

- Musculoesquelético: Poco comunes: alteraciones de las articulaciones, [CALAMBRES MUSCULARES], sobre todo en las piernas. Raros: [MIALGIA], [MIASTENIA].

- Nervioso: Muy comunes: [SOMNOLENCIA]. Comunes: [AGITACION], [ACATISIA], [MAREO], [DISTONIA], [EXTRAPIRAMIDALES, SINTOMAS], hipertonía, [TEMBLOR]. Poco comunes: [RIGIDEZ ARTICULAR] (rigidez en rueda dentada), [PARESTESIA], [DISARTRIA] (trastorno del habla), [DISCINESIA TARDIA]. Raros: sueños anormales, [ACINESIA], [ATAXIA], [ALUCINACIONES], [NEUROPATIA], [PARALISIS], [VERTIGO].

- Respiratorio: Poco comunes: [RINITIS].

- Piel y anejos: Poco comunes: [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [URTICARIA], Raros: [PSORIASIS] , alteraciones en la piel.

- Órganos de los sentidos: Comunes: [VISION BORROSA]. Raros: [AMBLIOPIA], [CONJUNTIVITIS] , [DEFICIT DE VITAMINA A].

- Urogenital: Raros: [DISURIA], [GINECOMASTIA], [DISFUNCION ERECTIL],[INCONTINENCIA URINARIA], [INCONTINENCIA URINARIA].

Algunos de los síntomas notificados como acontecimientos adversos pueden ser síntomas asociados a la enfermedad subyacente. En los ensayos clínicos de corta y larga duración con ziprasidona, la incidencia de convulsiones e hipotensión fue poco común, ocurriendo en menos del 1% de los pacientes tratados con ziprasidona.

Ziprasidona da lugar a una prolongación de carácter leve a moderado dependiente de la dosis del intervalo QT. Se observó un incremento de 30 a 60 milisegundos en el 12,3 % de los trazados electrocardiográficos en pacientes tratados con ziprasidona y en el 7,5% de los trazados electrocardiográficos en pacientes tratados con placebo. Se observó una prolongación de >60 milisegundos en el 1,6% y en el 1,2% de los trazados en pacientes tratados con ziprasidona y placebo respectivamente. La incidencia de intervalo QTc superior a 500 milisegundos fue de 3 de un total de 3266 en los pacientes tratados con ziprasidona y de 1 de un total de 538 (0,2%) en pacientes tratados con placebo.

En ensayos clínicos de tratamiento de mantenimiento a largo plazo, en algunas ocasiones estaban elevados los niveles de prolactina en pacientes tratados con ziprasidona, pero en la mayoría de los pacientes, los valores volvieron a rangos normales sin interrumpir el tratamiento. Además, las posibles manifestaciones clínicas (e.g. ginecomastia y aumento del pecho) fueron raras.

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ADVERTENCIAS ESPECIALES

Consejos al paciente

- Tome el medicamento con alimentos.

- No interrumpa el tratamineto sin el consentimiento de su médico.

- El medicamento puede alterar estado de alerta y la coordinación psicomotriz. No conduzca o maneje maquinaria peligrosa hasta que conozca cómo le afecta este medicamento. La somnolencia suele remitir después 2-3 semanas de tratamiento ininterrumpido.

- Aconseje al paciente que, al comienzo del tratamiento, se incorpore lentamente, para evitar episodios de hipotensión ortostática.

- Los chicles, caramelos, la saliva artificial y los enjuagues frecuentes pueden aliviar la sequedad de boca.

- Advierta a su médico o farmacéutico si aparecen movimientos involuntarios.

- Advierta a su médico o farmacéutico de la medicación que está tomando. No tome otros medicamentos sin el consentimiento del médico, debido al riesgo potencial de interacciones.

- Evite el consumo de bebidas alcohólicas.

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Consideraciones especiales

- Monitorización: Realizar controles periódicos de los parámetros de función hepática.

- Controlar el peso corporal (rara vez se ha observado aumento de peso), la presión sanguínea y la frecuencia cardiaca periódicamente.

- La disquinesia tardía por antipsicóticos ocurre generalmente con el uso prolongado. Puede no manifestarse hasta pasados meses o años de iniciado el tratamiento. Así mismo, puede remitir espontáneamente o permanecer de por vida.

- Vigilad posibles signos del síndrome neuroléptico maligno (rigidez muscular hiperpirexia, estado mental alterado , inestabilidad autonómica y aumento de la creatininfosfoquinasa). Una reacción adversa infrecuente pero muy grave producida por antipsicóticos. Interrumpid inmeditamente el tratamiento.

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SOBREDOSIS

La experiencia con sobredosis de ziprasidona es escasa. Con la mayor cantidad confirmada, 3.240 mg, los únicos síntomas comunicados fueron sedación leve, alteración del habla e hipertensión transitoria (200/95 mm de Hg). No ocurrió prolongación significativa del intervalo QTc.

La posibilidad de embotamiento, convulsiones o reacción distónica de la cabeza y el cuello tras una sobredosis puede crear un riesgo de aspiración con la emésis inducida. Debe comenzarse inmediatamente una monitorización cardiovascular que incluya monitorización electrocardiográfica continua para detectar posibles arritmias. No existe antídoto específico para ziprasidona.

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Bibliografía

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Última actualización de esta página: 31-5-2006.
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Autores: Ricardo de la Vega y Antonio Zambrano
Última actualización en el sitio web: 1–12–2016
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