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Zaleplon

ACCIÓN Y MECANISMO

El zaleplon es un agente hipnótico que parece actuar como agonista de los receptores benzodiazepínicos de tipo BZ1 (benzodiazepínicos 1) u ω-1 del complejo macromolecular ionóforo de cloruro, integrado con el receptor del ácido gamma-aminobutírico (GABA). La acción sobre este receptor es capaz de modular el funcionamiento de este complejo, potenciando la acción neuroinhibitoria del GABA. En este sentido, guarda una estrecha relación farmacológica con zopiclona y zolpidem, y en alguna menor medida con las benzodiacepinas. El zaleplon reduce el período de conciliación del sueño e incrementa la duración del sueño durante la primera mitad de la noche, conservando el porcentaje de tiempo empleado en cada una de sus fases.

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FARMACOCINÉTICA

- Absorción: El zaleplon se absorbe rápida y casi completamente después de la administración oral y las concentraciones pico se alcanzan en aproximadamente 1 hora. Al menos, se absorbe el 71% de la dosis administrada oralmente. Zaleplon también experimenta un metabolismo presistémico que da como resultado una bidisponibilidad absoluta del 30% aproximadamente.

- Distribución: El zaleplon es un medicamento lipofilico con un volumen de distribución, después de la administración intravenosa, de aproximadamente 1,4±0,3 l/kg. La unión. a proteínas plasmáticas in vitro es de aproximadamente un 60%, lo que sugiere un riesgo pequeño de interacción con fármacos debidos a la unión de proteínas.

- Metabolismo El zaleplon se metaboliza inicialmente mediante la aldehído oxidasa a la forma 5-oxo-zaleplon. Además, el zaleplon es metabolizado por CYP3A4 a la forma desetilzaleplon, que posteriormente se metaboliza por la aldehído oxidasa a la forma 5-oxo-desetilzaleplon. Los metabolitos oxidativos se metabolizan posteriormente por conjugación mediante glucuronidación. Todos los metabolitos del zaleplon son inactivos tanto en modelos de comportamiento animal como en ensayos de actividad in vitro.

- Las concentraciones plasmáticas del zaleplon aumentaron linealmente con la dosis, y el zaleplon no mostró ningún signo de acumulación después de la administración de hasta 30 mg/día. La semivida de eliminación del zaleplon es de aproximadamente 1 hora.

- Excreción: El zaleplon se excreta en forma de metabolitos inactivos, principalmente en orina (71%) y en heces (17%). El cincuenta y siete por ciento (57%) de la dosis se recupera en orina en forma de 5-oxozaleplon y su metabolito glucurónido, y un 9% adicional se recupera en forma de 5-oxo-desetilzaleplon y su metabolito glucurónido. El resto de la recuperación urinaria es de metabolitos secundarios. La mayor parte de la recuperación fecal es de 5-oxo-zaleplon.

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INDICACIONES

- Insomnio: Insomnio en pacientes que tienen dificultades para quedarse dormidos. Está indicado solamente cuando el trastorno es severo, incapacitando o causando una angustia extrema al individuo.

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POSOLOGÍA

Adultos: la dosis recomendada es de 10 mg. El tratamiento debe ser tan corto como sea posible con una duración máxima de 2 semanas. Puede tomarse inmediatamente antes de acostarse o después de que el paciente se haya acostado y experimente dificultades para quedarse dormido. La administración después de comer retrasa el tiempo para obtener la concentración plasmática máxima en, aproximadamente, 2 horas, pero la absorción total no se altera.

- Ancianos: Los ancianos pueden ser sensibles a los efectos de los hipnóticos; por lo tanto, la dosis recomendada de Zaleplon es de 5 mg.

La dosis diaria total de Zaleplon no debe exceder de 10 mg en ningún paciente. Debe advertirse a los pacientes que no tomen una segunda dosis en una misma noche.

- Insuficiencia hepática: los pacientes con lesiones hepáticas de leves a moderadas deben tratarse con Zaleplon 5 mg, dado que el aclaramiento esta reducido.

- Insuficiencia renal: no es necesario un ajuste de dosis, porque la farmacocinética de Zaleplon no se altera en pacientes con insuficiencia renal.

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CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

Contraindicaciones

- Insuficiencia hepática grave.

- Hipersensibilidad a la sustancia activa.

- Síndrome de apnea del sueño.

- Miastenia gravis.

- Insuficiencia respiratoria severa.

- Niños (menores de 18 años).

Advertencias y precauciones

- Debido a la corta semivida plasmática de zaleplon, si se experimenta un despertar temprano, debe considerarse una terapia alternativa.

- Debe advertirse a los pacientes de que no tomen una segunda dosis en una misma noche.

- Tolerancia: Después del uso repetido durante algunas semanas, puede producirse alguna pérdida de eficacia de los efectos hipnóticos de las benzodiacepinas y fármacos tipo benzodiacepinas de acción corta.

- Dependencia: El uso de benzodiacepinas y fármacos tipo benzodiacepinas puede producir dependencia fisica y psíquica. El riesgo de dependencia aumenta con la dosis y la duración del tratamiento y es mayor en pacientes con historia de abuso de alcohol y drogas. Si se desarrolla dependencia física, la interrupción brusca del tratamiento ir acompañada de síndrome de abstinencia. Éste puede caracterizarse por cefaleas, dolor muscular, ansiedad extrema, tensión, intranquilidad, confusión e irritabilidad. En casos graves, pueden aparecer los siguientes síntomas: pérdida de la realizadad, despersonalización, hiperacusia, entumecimiento y hormigueo de las extremidades, hipersensibilidad a la luz, al ruido y al contacto fisico, alucinaciones o crisis epilépticas.

- Insomnio de rebote y ansiedad: Tras la retirada del tratamiento, con una benzodiacepina o con un fármaco tipo benzodiacepina, puede producirse un síndrome transitorio por el que reaparecen, de una forma exacerbada, los síntomas que condujeron al tratamiento. Esto puede ir acompañado por otras reacciones que incluyen cambios del estado de ánimo, ansiedad, trastornos del sueño o intranquilidad.

- Duración del tratamiento: La duración del tratamiento debe ser la más corta posible y no debe exceder de 2 semanas. La prolongación de este periodo no debe realizarse sin la reevaluación clínica del paciente.

- Cuando se inicie el tratamiento, puede ser útil informar al paciente que ser de una duración limitada. Es importante que los pacientes sean conscientes de la posibilidad del fenómeno de rebote, con lo que se reducir la ansiedad al saber que tales síntomas podrían aparecer al interrumpir el tratamiento.

- Amnesia Las benzodiacepinas y los fármacos tipo benzodiacepinas pueden inducir amnesia anterógrada. La mayoría de las veces, ésta se produce hasta varias horas después de ingerir el producto. Para reducir el riesgo, los pacientes deben asegurarse de que podrán dormir de forma ininterrumpida durante 4 horas o más después de tomar Zaleplon.

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- Reacciones psiquiátricas y "paradójicas": Cuando se usan benzodiacepinas o fármacos tipo benzodiacepinas, se sabe que aparecen reacciones tales como intranquilidad, agitación, irritabilidad, agresividad, delirio, furor, pesadillas, alucinaciones, psicosis, conducta inapropiada y otros efectos sobre el comportamiento. Si esto ocurriera, debe interrumpirse el uso de este producto. Estas reacciones son más probables en niños y en ancianos.

- Abuso de alcohol y drogas: Las benzodiacepinas y los fármacos tipo benzodiacepinas deben usarse con una precaución extrema en pacientes con historia de abuso de alcohol o drogas.

- Lesiones Hepáticas: Las benzodiacepinas y los fármacos tipo benzodiacepinas no están indicadas para el tratamiento de pacientes con insuficiencia hep tica grave, ya que pueden desencadenar una encefalopatía. En pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada la biodisponibilidad de zaleplon está aumentada por la reducción del aclaramiento y, por ello, la dosis en estos pacientes debe ser modificada.

- Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal, el perfil farmacocinético de zaleplon no difiere significativamente del de los sujetos sanos, pero estos pacientes están expuestos a niveles mayores de metabolitos inactivos de zaleplon.

- Insuficiencia respiratoria: Debe tenerse precaución cuando se prescriben medicamentos sedantes a pacientes con insuficiencia respiratoria crónica.

- Psicosis: Las benzodiacepinas y los fármacos tipo benzodiacepinas no se recomiendan como tratamiento de primera elección de enfermedades psicóticas.

- Depresión: Las benzodiacepinas y los fármacos tipo benzodiacepinas no deben usarse en monoterapia para tratar una depresión o un estado de ansiedad asociado con una depresión (en estos pacientes puede provocarse suicidio).

- Niños No se dispone de datos en niños (menores de 18 años) y, por lo tanto, no se recomienda la prescripción de Zaleplon en niños.

- Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: La sedación, la amnesia, una menor concentración y una alteración de la función muscular pueden afectar negativamente a la capacidad de conducir o de usar máquinas. Si no se duerme lo suficiente, puede aumentar la probabilidad de una menor capacidad de atención.

Se recomienda precaución en pacientes que realicen actividades de habilidad.

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INTERACCIONES E INTERFERENCIAS ANALÍTICAS

- Alcohol: No se recomienda la ingesta conjunta con alcohol. El efecto sedante puede potenciarse cuando el producto se usa en combinación con alcohol. Esto afecta a la capacidad de conducir o usar máquinas.

- Debe tenerse en cuenta la combinación con otros compuestos que actúan sobre el sistema nervioso central. En casos de utilización concomitante con antipsicóticos (neurolépticos), hipnóticos, ansiolíticos/sedantes, antidepresivos, analgésicos narcóticos, medicamentos antiepilépticos, anestésicos y antihistamínicos sedantes, puede producirse un aumento de la sedación central.

- En el caso de los analgésicos narcóticos, puede producirse un aumento de la euforia unido a un aumento de la dependencia fisiológica.

- Cimetidina: un inhibidor moderado no específico de varios enzimas hepáticos, incluyendo la aldehido oxidasa y la CYP3A4, produjo un 85% de incremento en las concentraciones plasm ticas de zaleplon debido a la inhibición de ambos enzimas, el primario (aldehido oxidasa) y el secundario (CYP3A4), responsables del metabolismo de zaleplon. Por tanto, se aconseja precaución en la administración conjunta de ambos fárrmacos.

- Ketoconazol, eritromicina: La administración conjunta con un potente inhibidor selectivo del CYP3A4, tal como el ketoconazol o la eritromicina, incrementaría las concentraciones plasmáticas de zaleplon.

- Rifampicina: Por el contrario, la rifampicina, potente inductor de varios enzimas hepáticos, incluyendo el CYP3A4, redujo 4 veces la concentración plasm tica de zaleplon. La administración conjunta de Zaleplon con inductores del CYP3A4 tales como, rifampicina, carbamacepina y fenobarbital, puede reducir la eficacia de zaleplon.

- No afecta los perfiles farmacocinéticos y farmacodinámicos de la digoxina ni de la warfarina, dos compuestos con un índice terapéutico estrecho. Además, el ibuprofeno, como ejemplo de compuestos que alteran la excreción renal, no mostró ninguna interacción con Zaleplon.

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EFECTOS ADVERSOS

En ensayos clínicos controlados con placebo, el 6% de los pacientes tratados con Zaleplon y el 4% de los pacientes tratados con placebo experimentaron somnolencia. Basado en los resultados de los estudios clínicos, los efectos adversos más llamativos que pueden esperarse de Zaleplon son cefaleas leves, astenia, somnolencia y vértigos.

Amnesia: Puede producirse amnesia anterógrada cuando se usan dosis terapéuticas recomendadas, aumentando el riesgo con dosis m s altas. Los efectos amnésicos pueden asociarse con un comportamiento inapropiado.

Depresión: Durante el uso de benzodiacepinas o fármacos tipo benzodiacepinas, puede desenmascararse una depresión preexistente.

Reacciones psiquiátricas y "paradójicas": Cuando se usan benzodiacepinas o fármacos tipo benzodiacepinas, se sabe que se producen reacciones tales como intranquilidad, agitación, irritabilidad, agresividad, delirios, furor, pesadillas, alucinaciones, psicosis, conducta inapropiada y otros efectos adversos sobre el comportamiento. La aparición de estas reacciones es más probable en niños y en ancianos.

Dependencia: El uso (incluso a dosis terapéuticas) puede producir la aparición de una dependencia fisica: la interrupción de la terapia puede producir síndrome de abstinencia o fenómeno de rebote. Puede producirse dependencia psíquica. Se ha informado de abuso de benzodiacepinas y fármacos tipo benzodiacepinas.

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SOBREDOSIS

- Síntomas: Existe una experiencia clínica limitada sobre los efectos de una sobredosificación aguda de Zaleplon y no se han determinado los niveles de sobredosificación en humanos. Como ocurre con otras benzodiacepinas o fármacos tipo benzodiacepinas, la sobredosis no debe presentar una amenaza para la vida a menos que se combine con otros depresivos del sistema nervioso central (incluyendo alcohol).

- Tratamiento: Después de la sobredosis con una benzodiacepina o con fármacos tipo benzodiacepinas orales, debe inducirse el vónlito si el paciente está consciente (antes de una hora) o realizarse un lavado gástrico protegiendo las vías respiratorias si el paciente está inconsciente. Si no se observa mejoría tras el vaciado de estómago, debe administrarse carbón activado para reducir la absorción. Debe prestarse una atención especial a las funciones respiratorias o cardiovasculares en una unidad de cuidados intensivos.

La sobredosis con benzodiacepinas o con fármacos tipo benzodiacepinas normalmente se manifiesta por diferentes grados de depresión del Sistema Nervioso Central que van de la somnolencia al coma. En los casos leves, los síntomas incluyen somnolencia, confusión mental y letargia, en casos más graves, los síntomas pueden incluir ataxia, hipotonia, hipotensión, depresión respiratoria, rara vez coma y muy rara vez la muerte.

El flumazenil puede ser útil como antídoto. Ciertos estudios realizados con animales sugieren que el flumazenil es un antagonista de zaleplon y debe considerarse en el tratamiento de la sobredosis con Zaleplon. Sin embargo, no existe experiencia clínica con el uso de flumazenil como antídoto para una sobredosis con Zaleplon.

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EMBARAZO

Categoría C de la Food and Drug Administration (FDA). Los estudios realizados en ratas y conejos a los que se les administró hasta 100 y 50 mg/kg/día (oral) respectivamente (equivalentes a 49 y 48 veces las dosis terapéuticas máximas humanas) durante la organogénesis, no evidenciaron efectos teratogénicos. En ratas 100 mg/kg/día produjo una reducción del crecimiento pre y postnatal y toxicidad materna. Estos mismos efectos no se observaron con dosis de 10 mg/kg (5 veces las dosis terapéuticas máximas recomendadas en humanos). En ninguno de los casos se observó embriotoxicidad. 7 mg/kg/día administrados a ratas durante la última fase de la gestación y la lactancia incrementaron el número de prematuros y la mortalidad postnatal.

No se dispone de suficientes datos en embarazos humanos. Si el medicamento se prescribe a una mujer en edad fértil, se le debe advertir que debe consultar a su médico para interrumpir del tratamiento con el medicamento si pretende quedarse embarazada o si sospecha que pudiera estarlo. Si por razones médicas convincentes, el medicamento se administra a dosis elevadas durante la última fase del embarazo o durante el parto, debido a la acción farmacológica del compuesto, pueden esperarse efectos sobre el neonato tales como hipotermia, hipotonía y depresión respiratoria moderada.

Los niños nacidos de madres que tomaban benzodiacepinas y fármacos tipo benzodiacepinas de forma crónica durante las últimas fases del embarazo pueden tener dependencia fisica y pueden tener algún riesgo de desarrollar síndrome de abstinencia en el periodo postnatal.

MADRES LACTANTES

Zaleplon se excreta en la leche materna, no debe administrarse Zaleplon a madres en periodo de lactancia.

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USO EN NIÑOS

No se dispone de datos en niños (menores de 18 años) y, por tanto, no se recomienda la prescripción de Zaleplon a niños.

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USO EN ANCIANOS

Zaleplon puede administrarse a ancianos, incluyendo mayores de 75 años. El perfil farmacocinético de zaleplon no difiere significativamente en hombres y mujeres ancianos, incluidos los mayores 75 años, del perfil en sujetos jóvenes sanos.

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EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR

Las benzodiacepinas tienden a producir disminución de los reflejos, pequeñas alteraciones de la coordinación psicomotriz y del estado de alerta. Por tanto, los pacientes tratados con estos fármacos deberían evitar en lo posible la conducción de vehículos o el manejo de maquinaria compleja especialmente durante las primeras horas de la mañana si ha tomado el medicamento por la noche (por la somnolencia residual). No tome bebidas alcohólicas.

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Bibliografía

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Última actualización de esta página: 31-5-2006.
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Autores: Ricardo de la Vega y Antonio Zambrano
Última actualización en el sitio web: 9–12–2016
Contacto: hipocampo@hipocampo.org