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Genética y enfermedad de Alzheimer

Autores: Núria Setó-Salvia y Jordi Clarimón. Laboratorio Alzheimer; Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona. Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED). Contacto: jclarimon@santpau.cat.

Introducción

Doctores Núria Setó-Salvia y Jordi Clarimón

En la actualidad, la enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa más frecuente de demencia degenerativa primaria en adultos [1]. Su incidencia en la población incrementa exponencialmente de 2,8 pacientes cada 1.000 individuos al año en edades comprendidas entre los 65 y 69 años, hasta alcanzar los 56,1 pacientes cada 1.000 personas al año. Las predicciones apuntan a que en el año 2030 existirán más de 115 millones de casos con EA en el mundo [2]. Por lo tanto, es necesario establecer las causas etiopatológicas de la EA lo antes posible, ya que solo así se podrá luchar contra esta pandemia del siglo XXI.

Los dos factores de riesgo más importantes de la enfermedad son el envejecimiento y los antecedentes familiares. Aproximadamente el 1% de los pacientes desarrollan la enfermedad debido a la transmisión génica de padres a hijos. En estos casos (raros) de la enfermedad, ésta tiene una segregación mendeliana de tipo autosómico dominante, es decir, el 50% de la descendencia padece la enfermedad. Es importante remarcar que en estos casos los síntomas empiezan a edades más tempranas que en el resto de los pacientes, generalmente antes de los 60 años [3].

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El estudio genómico de las formas tempranas, que como se ha mencionado representan tan solo el 1-6% de los pacientes de Alzheimer, ha sido de inestimable valor para establecer algunas de las causas biológicas asociadas a la enfermedad, y gran parte de la investigación neurobiológica se basa en estos hallazgos.

Así pues, los estudios de familias afectas a edades tempranas han sido de gran utilidad para conocer las bases genéticas de esta demencia y han contribuido al descubrimiento de genes implicados en aproximadamente el 50% de los casos familiares. Estos casos, poco frecuentes, han dado lugar al descubrimiento de tres genes causales: el gen que codifica para la proteína precursora del péptido β-amiloide (APP), el gen de la presenilina 1 (PSEN1) y el gen de la presenilina 2 (PSEN2) [3].

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Gen APP

La carrera para descifrar las causas genéticas de la EA empezó en 1987 cuando se publicó el primer ligamiento genético en el brazo largo del cromosoma 21 [4]. El término ligamiento se usa cuando un fragmento concreto del genoma es compartido más frecuentemente entre los individuos afectos de lo que se esperaría por azar.

Este resultado indicaba que en una región del cromosoma 21 existía un gen que explicaría una proporción de las formas familiares de la EA [5]. Pero no fue hasta 1991 cuando se hallaron en el gen de la proteína precursora del péptido β-amiloide (APP) las primeras mutaciones que se relacionaron de manera indiscutible con la EA familiar [6,7]. Hasta el momento se han descrito 30 mutaciones en 83 familias, lo que representa el 10% de estas formas genéticas tempranas de EA (www.molgen.ua.ac.be/ADMutations). Estas mutaciones se encuentran localizadas en regiones críticas para el procesamiento fisiológico de la proteína precursora del amiloide y dichas alteraciones afectan significativamente el metabolismo normal de la proteína. [8].

Recientemente se han descrito familias con formas autosómicas dominantes de EA debidas a una mutación que duplica el segmento cromosómico que contiene el gen de APP. Este descubrimiento es importante porque sugiere que la copia extra del gen APP, es decir, tener más dosis de este gen, tiene unas consecuencias importantes en el desarrollo de la enfermedad. Hoy sabemos que este tipo de mutación es responsable de tan solo el 8% de los casos familiares tempranos de EA sin mutaciones puntuales en los genes APP, PSEN1 y PSEN2 [9].

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Presenilinas: PSEN1 y PSEN2

Una vez definido el indiscutible papel de APP como factor determinante en los casos de EA autosómico dominante, cabía esperar que más genes podrían contribuir en el desarrollo de la enfermedad, pues existían familias con formas tempranas de EA y con segregación autosómica dominante, pero sin mutaciones en el gen APP.

Siguiendo la estrategia de ligamiento genético en el estudio de diversas familias se identificó una región de interés en el cromosoma 14 [10] pero no fue hasta el año 1995 cuando se clonó el gen responsable del 50% de los casos familiares de la EA [11]. Este gen se llamó S182 y poco después se bautizó como presenilina 1 (PSEN1). Actualmente se han descrito 177 mutaciones en este gen, las cuales causan EA a edades típicamente comprendidas entre la cuarta y quinta década de vida [12].

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Pocos meses después de su descubrimiento, y gracias al proyecto internacional de secuenciación del genoma humano, se encontró en el cromosoma 1 una secuencia genética muy similar a PSEN1 [13]. El análisis de este gen permitió descubrir el tercer locus relacionado con las formas familiares de la enfermedad. Este gen, inicialmente llamado E5-1, pero rebautizado como presenilina 2 (PSEN2), es el responsable de una proporción muy pequeña de los casos de EA autosómicos dominantes (menos del 1%) y, a fecha de hoy, tan solo se han descrito 14 mutaciones.

El hecho de que mutaciones tanto en APP como en presenilinas causen el mismo fenotipo hicieron sospechar de la existencia de un mecanismo molecular en el que estarían implicadas ambas proteínas. Actualmente se sabe que las presenilinas son un cofactor indispensable para la correcta función del complejo multiproteico γ-secretasa, el cual procesa (corta) la proteína APP.

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Formas tardías de EA

Existe una mayor dificultad para encontrar posibles genes implicados en la enfermedad en edades tardías, la cual aparece en el 95% de los casos. Una de las razones más importantes es la heterogeneidad génica, es decir, la presencia de distintos genes con efecto menor. Estos genes no serán determinantes pero conferirán una susceptibilidad más o menos importante de padecer la enfermedad. Igualmente, el hecho de que la EA sea una enfermedad compleja implica que los factores ambientales tienen una incidencia más o menos predominante en el fenotipo final.

Hasta la fecha, el único gen que se ha relacionado de forma consistente a la enfermedad con aparición tardía es el gen que codifica para la apolipoproteína E (APOE), aunque cabe destacar que en los últimos años, y gracias a las nuevas tecnologías de genotipado, existe un cambio cualitativo importante en el estudio de la EA.

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Gen de la APOE

En 1991 se estudió el ligamiento genético de varias familias donde existía una agregación de la forma tardía de EA y se dieron evidencias de un nuevo locus de susceptibilidad en una región reducida del cromosoma 19 [14]. El hecho de que la apolipoproteína E fuera encontrada en las placas seniles (una de las lesiones típicas de los cerebros de los pacientes con EA) y que el gen que codifica esta proteína se localizara cerca de la región de interés, hizo que distintos grupos analizaran el posible papel de los tres alelos de APOE en relación al riesgo de la EA. Estas 3 isoformas proteicas comunes son: ε2, ε3 y ε4, [15]. La variante ε2 tiene una frecuencia aproximada del 6% en la población caucásica, ε3 se encuentra en el 78% y ε4 tiene una presencia del 16%. Cuando se comparan las frecuencias de cada una de las isoformas entre pacientes y controles apareados por edad, se observa de forma consistente un incremento del alelo ε4 en pacientes con EA tardía respecto a controles sanos de edades avanzadas [16-20]. Esto significa que un individuo portador de una copia del alelo ε4 tiene un riesgo de contraer la enfermedad de entre 1,1-5,6 veces mayor respecto a la población general, mientras que el riesgo para un homocigoto ε4 (aquel que hereda dos copias de la variante ε4, una del padre y otra de la madre) es de entre 2,2-33,1 veces.

Es importante remarcar que entre el 40-50% de los pacientes con EA no poseen ningún alelo APOE-ε4, lo que apunta hacia la más que probable existencia de otros genes relacionados con la enfermedad. Hasta la fecha, no se ha encontrado ningún otro gen con el mismo efecto, y todos los estudios indican que muy probablemente existan otras variantes genéticas que contribuyen a la EA, aunque con menor impacto.

Otros genes

En el año 2007 surgió una auténtica revolución en el estudio genético de la EA. Esto fue posible gracias a las novedosas tecnologías de genotipado de alto rendimiento (high-throughput genotyping). Estas tecnologías permiten analizar en poco tiempo y con gran fiabilidad una información genética extraordinaria. Gracias pues, a estas nuevas técnicas han aparecido los primeros estudios de asociación del genoma entero (genome-wide association studies) para la enfermedad de Alzheimer.

Desde entonces, se han presentado ocho estudios que utilizan estrategias similares de genotipado masivo e inclusión de grandes muestras, cuyos resultados indican la existencia de una importante heterogeneidad genética en la EA [21-28]. De entre estos estudios cabe destacar los análisis liderados por dos laboratorios europeos independientes, los cuales utilizaron más de 14.000 muestras [27,28]. Ambos estudios demostraron una asociación entre el gen CLU (gen codificador de la clusterina), localizado en el cromosoma 8 y cuya proteína resultante es la apolipoproteína J (APOJ), y una disminución del ~15% del riesgo de padecer EA. Otros genes, como PICALM (phosphatidylinositol-binding clathrin assembly protein, localizado en el cromosoma 11) y CR1 (receptor 1 del componente del complemento, en el cromosoma 1) también se sugirieron como posibles factores genéticos asociados a la enfermedad.

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Este mismo año 2010 se ha publicado el estudio genómico en la EA más potente de la historia. Realizado con más de 35.000 participantes, el análisis confirmó las asociaciones con CLU y PICALM, y reportó dos nuevos loci (regiones genómicas) de interés: una situada en el cromosoma 2, cerca del gen BIN1 (box-dependent-interacting protein 1), y otra en el cromosoma 19, en una región que comprende los genes BLOC1S3 (biogenesis of lysosomal organelles complex-1, subunit 3) y MARK4 (MAP[microtubule-associated protein]/microtubule affinity-regulating kinase 4) [29].

En conclusión, el estudio genético de la enfermedad de Alzheimer ha desvelado algunos de los genes que contribuyen a una fracción del riesgo de la enfermedad. Aun así, la mayoría de estos genes (PICALM, CLU, CR1, etc…) tienen unos efectos extraordinariamente menores, con lo que no se tienen que ver desde un punto de vista clínico o de consejo genético, sino más bien como indicadores biológicos de potenciales rutas patofisiológicas de la enfermedad. Por consiguiente, estos marcadores nos podrían indicar nuevas rutas que nos ayuden a entender mejor las bases patológicas de la EA, lo cual es crucial para el diseño de futuras medidas terapéuticas.

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