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Artículos originales
Alzhéimer: perspectiva de género
Autor: Miquel Aguilar i Barberá, neurólogo, Director Médico de la Unidad de Enfermedades Neurodegenerativas de DomusVi, Barcelona.
Introducción
Miquel Aguilar i Barberá
Hay diferencias y similitudes entre hombres y mujeres tanto en la salud como en la enfermedad. Son muchas las semejanzas clínicas entre ambos. Los cambios se inician muy pronto en el desarrollo. El embrión es unisex hasta la octava semana de gestación. Son 22 los cromosomas que marcan las similitudes, y va a ser el cromosoma 23 del espermatozoide ganador quien va a determinar las diferencias sexuales. El embrión del hombre producirá fundamentalmente la hormona testosterona y en la mujer los estrógenos van a contribuir al desarrollo corporal con sus características típicas de sexo (órganos sexuales y reproductores), y van a modular el resto de los sistemas. Las diferencias de género, el cómo se siente cada persona, masculino o femenino, tiene condicionantes individuales, familiares, culturales y sociales marcados por las oportunidades que cada persona tiene a lo largo de su vida.
Testosterona y estrógenos van a influir en el desarrollo del sistema nervioso central. Es importante tener en cuenta la magnitud de las diferencias en la normalidad, para valorar las secundarias a los procesos de enfermedades.
Las capacidades cognitivas de ambos sexos son muy similares si ambos gozan de las mismas oportunidades. En países o culturas en las que las diferencias socioculturales son muy marcadas también lo serán las capacidades cognitivas entre hombre y mujer.
El volumen de cerebro en la mujer es inferior al hombre (9-13%), una diferencia insignificante si se compara al peso corporal. En la mujer hay más densidad de neuronas a nivel cortical, mayor grosor de la sustancia gris y más circunvoluciones frontales y parietales. En el varón hay más sustancia gris en amígdala, hipotálamo, hipocampo y en los ganglios basales. El cuerpo calloso en la mujer es mayor que el del hombre, ello conlleva diferencias en el connectoma. En los hombres predominan las conexiones de atrás hacia adelante y viceversa, lo que facilita las tareas por objetivos y la acción física. En la mujer hay más conexión entre los hemisferios lo que facilita la realización de múltiples tareas simultáneas, favorece las interpretaciones emocionales y la intuición, permite que sean más empáticas, facilitan la comunicación interpersonal y las acciones grupales.
El hemisferio cerebral izquierdo suele ser el dominante, más analítico, en él se desarrollan el lenguaje, la escritura, el cálculo, la memoria verbal, la atención, el pensamiento lógico, la planificación, las funciones ejecutivas, la noción del tiempo. El hemisferio derecho es más creativo e integral, favorece el conocimiento musical, la expresión oral, las percepciones y sentimientos, la meditación, los sueños, la fe, la transcendencia.
Hombre y mujer tienen la misma capacidad de resolver problemas de todo tipo, es decir su inteligencia no les diferencia, excepto en aspectos de tipo emocional. Cuando se realizan operaciones matemáticas la activación cerebral, en ambos sexos, no coincide, sin embargo, los rendimientos son muy similares si ambos géneros tienen las mismas oportunidades de aprendizaje.
Los varones tienen más facilidad en tareas de orientación visual y espacial debido a su mayor superficie del lóbulo parietal. Son diferencias moderadas que ya se observan en la niñez y se ven influidas por el aprendizaje escolar y extraescolar; con más entrenamiento estas diferencias se acortan. La mujer suele tener más fluidez verbal y mayor vocabulario. La comprensión lectora y la escritura son muy similares.
Las mujeres tienen mayor número de neuronas espejo, lo que les permite interpretar mejor las reacciones de los demás, favorecer la empatía y establecer vínculos emocionales. Existen unas bases anatómicas que justifican esta mayor capacidad empática de la mujer. En ellas hay mayor volumen y superficie de la corteza frontal ventral, del giro recto, lóbulo parietal inferior y opérculo derecho.
Hay diferencias de temperamento en los más jóvenes. Los niños son más activos, impulsivos, agresivos y distraídos; por el contrario, las niñas suelen ser más atentas y persistentes. Conforme va configurándose la personalidad, a los aspectos físicos y hormonales, se suma la influencia de factores socioculturales, en general las mujeres son más ansiosas, depresivas, más escrupulosas y tiernas. Los hombres más asertivos y predispuestos a nuevas experiencias.
Las emociones van muy ligadas a la historia personal. En la sociedad del patriarcado, las mujeres conviven, durante más de 30 años, con sus cambios de ciclo menstrual y con los factores socioculturales que favorecen su fragilidad emocional.
La depresión es mucho más frecuente en las mujeres y a ello contribuyen factores afectivos, biológicos y cognitivos. Las diferencias aparecen con la primera menstruación y se prolongan a lo largo de toda la vida. La autoestima de la mujer depende sobre todo de factores culturales, y las diferencias con los varones irán desapareciendo a medida que la sociedad sea más justa y uniforme.
La enfermedad de Alzheimer
La paciente Augusta D. (Imagen decorativa)
Fotografía: Dr. Konrad Maurer, Universidad
Johann W. Goethe, Alemania
El Alzheimer es el proceso neurodegenerativo más frecuente que conduce al deterioro cognitivo ligero y a la demencia. Aparece en la edad adulta de forma precoz o tardía. Sus manifestaciones clínicas y su progresión pueden variar, así como los factores de riesgo. Intervienen múltiples mecanismos fisiopatológicos a lo largo del proceso que conducen a los cambios patológicos característicos, los depósitos de amiloide y la degeneración neurofibrilar de la proteína tau.
La existencia de esta variación fenotípica debe tenerse en cuenta al realizar el diagnóstico y en el diseño de tratamientos que sean más efectivos.
La estrategia a seguir para el diagnóstico ha de ser individual, multimodal, utilizando biomarcadores apropiados y estrategias sensibles al sexo.
Los estudios genéticos, en el futuro, nos van a ayudar a clasificar los diferentes síndromes englobados en lo que hoy contemplamos como Alzheimer. Un ejemplo de ello es la existencia, en el varón, de un locus protector contra la patología tau en el cromosoma 7 (rs34331204).
Las formas puras del Alzheimer se presentan en los más jóvenes. En las fases más avanzadas solemos ver formas mixtas, que se combinan con patología vascular (infartos, angiopatía amiloide, microhemorragias) y otros cambios degenerativos del tipo de la α-sinucleina y/o de la proteína de respuesta transactiva conjugada a ADN de 43kDa (TDP-43). La presencia del alelo ε4 de la apolipoproteína E (APOE ε4) favorece esta suma de procesos concomitantes.
Aspectos epidemiológicos
El Alzheimer es más frecuente en la mujer con una proporción (2.3:1), en parte debido a su mayor supervivencia, sin embargo, deben considerarse otros factores que influyen en esta diferencias de género, tales como los ciclos hormonales, el estrés psicológico y la menor escolarización que se da en la mujer. El riesgo relacionado con múltiples genes agrupados es similar en ambos sexos.
A los 45 años, el riesgo de sufrir Alzheimer por años de vida es del 20% en mujeres y del 10% en el varón. Las primeras manifestaciones clínicas aparecen más tarde y su declinar cognitivo y funcional es más rápido en ellas, ya que las alteraciones estructurales son más severas. El tiempo de supervivencia tras el diagnóstico es menor en la mujer (5.1 vs. 4.3 años).
El porcentaje de personas con demencia aumenta con la edad, a los 50-59 años es 0.27% . El número se duplica cada cinco años. Al superar los 100 años alcanza cifras de prevalencia del 65%.
Más allá de los 90 años la demencia asociada a esclerosis del hipocampo y degeneración tipo TDP-43 se ve con más frecuencia en mujeres ya que en ellas la supervivencia es mayor. La presencia de alelos APOE ε4 aumentar la carga TDP-43. La demencia vascular a consecuencia de grandes infartos es más frecuente en los varones, en ellos es más frecuente la dislipemia, y la cardiopatía isquémica. La Demencia por Cuerpos de Lewy (DCLewy), y la Demencia asociada a enfermedad de Parkinson (Parkinson-Demencia) predominan en los hombres. Los estudios patológicos demuestran, en el hombre, más lesiones Lewy neocorticales y límbicas. En la Degeneración Lobular Fronto-Temporal (DLFT) la incidencia global es similar. Pero varía en función de los subtipos. En la variante conductual (vc-DLFT) y en la demencia semántica predominan los varones. La afasia progresiva primaria no fluente (APP-nf) predomina en la mujer. La DLFT asociada a la expansión de repetición C9orf72 se observaron principalmente en los hombres. En la mujer predomina la DLFT ligada a la granulina, y en el subgrupo de esclerosis lateral amiotrófica DLFT-ELA la ligada al cromosoma C9orf72. La DLFT ligada a la proteína tau asociada a microtúbulo (MAPT), tiene una incidencia similar en ambos sexos.
Los factores de riesgo en la demencia, sean modificables o no, en su mayoría no se diferencian por género; sin embargo, en la mujer la presencia del alelo APOE ε4 le confiere mayor vulnerabilidad. La diabetes favorece la patología de pequeño vaso. Hay cambios específicos relacionados con los ciclos hormonales. Los estrógenos ejercen en ella un efecto falsamente protector en el retraso de la clínica. La menopausia precoz favorece el declinar cognitivo y los cambios patológicos observados en el Alzheimer. El posible efecto protector de las estatinas en la demencia varía en función del producto que se utilice. La depresión, más frecuente en la mujer, influye en la presentación del deterioro cognitivo y demencia. Las diferencias socioculturales que dan menores posibilidades de escolaridad al género femenino también influyen en algunos aspectos de la cognición. La sordera moderada / severa afecta más al varón.
Aspectos anatomopatológicos
A nivel estructural el cerebro de la mujer y del hombre tienen características propias de volumen, conectividad y densidad neuronal. Los estudios patológicos en el Alzheimer demuestran que las mujeres tienen más patología tau y mayor alteración de los vasos pequeños. Esta acumulación progresiva de tau viene favorecida por las características de su conectividad. A pesar de estos cambios la mujer se muestra más resiliente y conserva mayor reserva cerebral frente a dicha patología, sobre todo en fases iniciales del proceso degenerativo, aunque posteriormente su declinar es más rápido que en los varones.
La presencia de alelos APOE ε4 ejerce efecto negativo en ambos sexos, si bien la vulnerabilidad de la mujer es superior.
Con la menopausia y andropausia se reducen los niveles hormonales, deja de existir su efecto protector, y se favorece, en ambos sexos, la presentación de deterioro cognitivo. Un tratamiento sustitutivo precoz retrasa el inicio de la sintomatología, pero no reduce el riesgo de Alzheimer.
Cuando avanza el deterioro, una mala alimentación influye en la rapidez e intensidad de este, sobre todo en el varón que vive solo.
Es controvertida la influencia genérica de la hipertensión, como factor de riesgo de demencia. Hay estudios que apoyan que en fases iniciales influye más en la mujer. En edades avanzadas influye por igual en ambos sexos y en todo tipo de demencia.
Manifestaciones clínicas
En general, hay más similitudes clínicas de género que diferencias en el Alzheimer; no obstante, existen algunos aspectos que merecen ser destacados.
Hemos mejorado en diagnosticar más pronto el deterioro cognitivo ligero y la demencia. Hay preocupación social y los equipos de Atención Primaria que valoran las quejas cognitivas, si sospechan una etiología degenerativa, lo derivan de inmediato a las Unidades especializadas.
Los hombres con Alzheimer son diagnosticados tres años antes que las mujeres ya que sus manifestaciones clínicas son más precoces. Esta diferencia en la edad del diagnóstico no es exclusiva del Alzheimer, se puede observar en la DLFT, en la DCLewy, en el Parkinson-Demencia, en la demencia vascular y el deterioro cognitivo secundario a otros procesos potencialmente reversibles. En la DLFT la edad de presentación varía en función del subtipo y en la variante conductual la diferencia hombre/mujer puede alcanzar 8 años. En la parálisis supranuclear progresiva (PSP) y en la degeneración corticobasal (DCB) no se observan estas diferencias de género en el debut de la sintomatología.
En el Alzheimer el intervalo entre inicio y el retraso en el diagnóstico no difiere en ambos sexos y suele ser de 3-4 años. En la DLFT puede alcanzar hasta 6 años, debido a la frecuente confusión con procesos psiquiátricos.
La aparición clínica más tardía en la mujer afecta de Alzheimer, es debida a que los estrógenos favorecen la preservación de la memoria reciente. Es un efecto seudoprotector ya que enmascara las alteraciones estructurales subyacentes del proceso degenerativo. En realidad, hombre y mujer presentan simultáneamente cambios metabólicos y estructurales muy parecidos tales como atrofia e hipometabolismo del hipocampo o depósito cortical de beta-amiloide, y aunque difieren en la carga de tau, más marcada en la mujer, esta no parece influir en la presentación clínica.
Hay posibilidades de reducir el intervalo entre inicio clínico y el establecimiento de un diagnóstico de sospecha o de seguridad, mejorando los instrumentos de detección de déficit cognitivo mínimo, y valorando las alteraciones de conducta (deterioro conductual ligero) que muchas veces preceden a las alteraciones cognitivas.
Cuando realizamos la evaluación cognitiva en adultos de edad avanzada, observamos diferencias de género atribuibles al contexto de oportunidades socioculturales que cada uno de ellos, hombres y mujeres, han podido disfrutar. Este sesgo en la valoración se reduce si equiparamos los análisis por los años de escolaridad realizados.
No existen diferencias en la memoria inmediata ni de evocación, ni en la orientación en tiempo y espacio, tampoco en el lenguaje, capacidad de abstracción, escritura o grafismo.
Sí apreciamos diferencias en el cálculo matemático, en el dominio visuoespacial, en las funciones ejecutivas, en la atención y en memoria semántica, que están todas ellas más preservadas en el varón. Son diferencias ya observadas en población de la misma edad que no está afectada de procesos degenerativos, y en la que la igualdad de oportunidades educativas permite acortar estas diferencias.
Los síntomas psicológicos y los trastornos de la conducta, en su conjunto, evaluados con escalas validadas como el Inventario Neuropsiquiátrico (NPI), no demuestran diferencias cuantitativas de género ni en el impacto que provocan. Si se valoran individualmente las diferentes manifestaciones, el hombre suele ser más apático, irritable y presenta trastornos en su alimentación. La depresión y la ansiedad son más frecuentes en las mujeres al inicio, y cuando el proceso avanza las diferencias desaparecen. También en las mujeres es mayor la incidencia y gravedad de los delirios y de la desinhibición.
En las fases precoces del deterioro, la capacidad funcional en actividades instrumentales de la vida diaria se afecta poco y por igual en ambos sexos, sin embargo, cuando aparece y progresa la demencia, las mujeres se afectan más.
Tratamiento y seguimiento
Pastillas para el cerebro (imagen decorativa)
© iStock.com/julos
En el Alzheimer y en las otras demencias debiera realizarse un tratamiento personalizado, integral, en el que se deben modificar factores de riesgo, combinar fármacos específicos y sintomáticos, junto con medidas y recomendaciones no farmacológicas, soporte a las familias cuidadoras, y protección legal del afectado.
Dada la complejidad de mecanismos que intervienen, años antes de que aparezcan las manifestaciones clínicas, se preconiza, cada vez más, la utilización de fármacos y medidas que puedan modificar la historia natural de la enfermedad.
En la actualidad ya disponemos de fármacos que permiten aumentar los niveles de acetilcolina, dopamina, serotonina y noradrenalina, modificar la carga de amiloide, efecto antiinflamatorio, y suplementos nutricionales que permiten mejorar la transmisión sináptica y con ello retrasar la progresión clínica de la enfermedad.
No se está diferenciado lo suficiente la estrategia terapéutica en función del sexo de la persona afectada. Este es un aspecto fundamental para considerar en la práctica clínica diaria y en las investigaciones preclínicas y clínicas. Está bien demostrada la existencia de diferencias sexuales en el eje hipotalámico-pituitaria–adrenal; en las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de las drogas utilizadas, en los efectos adversos, en la toxicidad, y factores socioculturales que influyen en la adherencia a los tratamientos.
Es importante establecer recomendaciones y directrices generales, que permitan realizar una medicina más precisa teniendo en cuenta estas diferencias de género. Determinar las dosis apropiadas, la tolerabilidad, las interacciones con otros fármacos y los efectos secundarios.
Las hormonas sexuales ejercen efectos tróficos sobre las neuronas colinérgicas. Hay más actividad de los receptores estrogénicos en la corteza frontal de la mujer, y en el hombre la actividad es mayor en el hipocampo. La mujer es más sensible al tratamiento con inhibidores de la acetilcolinesterasa, y en el hombre se dan más efectos adversos. En dos estudios de la literatura que comparan la respuesta en ambos sexos no encuentras diferencias. La respuesta a los síntomas conductuales, más frecuentes en la mujer, es similar en ambos sexos.
La impresión global, que tenemos los profesionales que atendemos a personas con deterioro cognitivo leve (DCL) o demencia, es que el Sistema Nacional de Salud español no discrimina en función del género. No hay diferencias en los medios utilizados para realizar el diagnóstico, ni en los tratamientos que se prescriben. No hemos encontrado estudios, en nuestro país, que tengan por objetivo dar información sobre este aspecto de atención sanitaria; sin embargo, en otros países, sí que se reportan diferencias de género en la atención de la demencia.
Un estudio en Canadá demostró que los hombres recibían una atención de mayor calidad en cuatro de los indicadores evaluados (conducción, manejo de medicamentos, información sobre asociacionismo, evaluación del estado funcional). Sin embargo, las mujeres mejoraban menos en tres de los indicadores (necesidades de cuidado en el hogar, síntomas conductuales y psicológicos, y control del peso). Otro aspecto interesante es que a los hombres se les prescribieron menos anticolinesterásicos, y mejoraron más que las mujeres. En Holanda también se han observado diferencias de género en la atención recibida.
Estas experiencias foráneas, nos obligan a replantearnos si realmente en nuestro país existe una atención igual o diferente en función del género, y para sacar conclusiones es conveniente investigar este aspecto.
Impacto en el cuidador
Anciana y cuidador (imagen decorativa)
© iStock.com/SilviaJansen
No hay diferencias significativas en cuidar a una persona con demencia sea hombre o mujer. La dificultad que entraña la labor de cuidar depende más de su sintomatología.
Las diferentes entidades degenerativas que conducen a la demencia, en sus fases iniciales, tienen características propias que influyen en el impacto diferencial que generan en su entorno. Son alteraciones de conducta y aspectos motores que pueden dificultar la autonomía del afectado; en la variante conductual de la DLFT, en la DCLewy, Parkinson-Demencia, PSP, DCB pueden dificultar la labor del cuidador más que en el Alzheimer. Cuando la demencia es severa estas diferencias desaparecen y la carga aumenta de forma excesiva. Son los trastornos de conducta, las alteraciones del sueño, la discapacidad, y la duración en la tarea de cuidar lo que condicionará la carga, el estado psicoemocional y la calidad de vida del cuidador.
Las mujeres históricamente, por naturaleza y cultura, ejercen más de cuidadoras que los hombres. En la demencia dos de cada tres cuidadores son una mujer, esposa o hija. Las más jóvenes tienen una labor de cuidar más complicada ya que, muchas veces, deben compaginar su trabajo fuera del hogar, con el cuidado de su propio núcleo familiar (hijos, marido) y el atender las necesidades de su familiar afecto.
La labor de cuidador es más llevadera, sea hombre o mujer, al disponer de un apoyo profesional y familiar adecuado, estar informado y formado adecuadamente, tener una buena salud y disponer de tiempo suficiente para cumplir sus obligaciones y disfrutar de actividades sociales lúdicas o placenteras.
Cuidar a una persona con demencia puede conllevar, en ocasiones, consecuencias de salud, generando estrés que se incrementa con la progresión de la enfermedad. Al valorar a los cuidadores familiares se ha podido demostrar la existencia de peores rendimientos en memoria episódica, memoria de trabajo y en las capacidades ejecutivas, que no se justifican exclusivamente por dicho estrés.
Las mujeres cuidadoras son más propensas que los hombres a experimentar la sobrecarga del cuidador y a sentirse solas. El impacto se incrementa si existen otros procesos médicos concomitantes en la persona con demencia.
Segunda parte: conclusiones ›››
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