Entrevistas temáticas

Inmaculada Cuchillo Ibáñez

Dra. Inmaculada Cuchillo Ibáñez

Inmaculada Cuchillo Ibáñez es licenciada en Biología por la Universidad Complutense de Madrid, y realizó su doctorado en la Universidad Autónoma de Madrid. Comenzó a estudiar el campo del Alzheimer durante su posdoctorado en el Institute of Psychiatry del King's College London.

En la actualidad trabaja en el Instituto de Neurociencias, un centro mixto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universidad Miguel Hernández de Elche, como investigadora del Centro de Investigación Biomédica en Red - Enfermedades Neurodegenerativas (ciberNED), y es profesora en la Universidad Miguel Hernández de Elche.

Es autora de múltiples artículos publicados en revistas de alto impacto, que acumulan 1959 citas, y cuenta con un índice h de 21 y un índice i10 de 28.

Su grupo lleva años trabajando sobre la reelina, una proteína que en las últimas semanas ha saltado a la fama tras la publicación de que una mutación de ella se traduce en una importante protección para el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. Sobre esta proteína, sus funciones y su papel en la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades, le agradecemos nos conceda esta entrevista a Hipocampo.org^®.

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Circunvalación del hipocampo: ¿Qué es la reelina, y qué función tiene?

Dra. Cuchillo Ibáñez: La reelina en el cerebro tiene dos funciones, según en qué momento vital la miremos. Durante el desarrollo cerebral, es una proteína muy importante para la estratificación correcta de las capas internas de determinas regiones del cerebro, va guiando los axones de las neuronas hasta su correcto emplazamiento, y también es importante en la formación de nuevas espinas dendríticas en las neuronas. En el cerebro adulto, la reelina es importante en mecanismos de plasticidad sináptica y formación de memoria en el hipocampo. Para ejercer su función la reelina debe unirse a receptores como la apolipoproteína E receptora 2 (ApoER2), que activan su cascada de señalización intracelular y modulan de esta manera la actividad de otros receptores neuronales o el estado de fosforilación de proteínas tan importantes en la patología del Alzheimer como la proteína tau, que tiene un papel crucial para mantener la estructura del axón.

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Circunvalación del hipocampo: ¿Está la reelina implicada en la causa u origen de enfermedades?

Dra. Cuchillo Ibáñez: Hay unas mutaciones en el gen que codifica para la reelina, llamado RELN, que inducen una forma de lisencefalia, caracterizada por una estratificación neuronal desorganizada en el cerebro. Pero de modo más indirecto, se conoce que ciertas alteraciones en la señalización intracelular de reelina están relacionadas con la etiología de varios trastornos neuropsiquiátricos como el autismo, la esquizofrenia, el trastorno bipolar, la depresión, el retraso mental, la enfermedad de Alzheimer y la epilepsia. Estas patologías pueden ser el resultado de una migración neuronal inadecuada o de una formación sináptica alterada, todos estos mecanismos regulados por reelina.

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Circunvalación del hipocampo: ¿Qué papel puede jugar en la génesis de la enfermedad de Alzheimer?

Dra. Cuchillo Ibáñez: Nuestro grupo ha estudiado extensamente la reelina en la corteza frontal en tejidos postmortem de individuos con Alzheimer. Hemos visto que alteraciones en la reelina pueden resultar en una pérdida de unión a su receptor, ApoER2, lo que llevaría a una menor activación de receptores directamente implicados en la memoria, alojada en el hipocampo, o a perder el control de la fosforilacion de tau, una proteína que se acumula en las neuronas en los individuos con Alzheimer, que forma ovillos y conduce a la muerte neuronal, siendo estos ovillos la principal característica de la enfermedad de Alzheimer, junto con las placas seniles. Así que una desregulación de la función de reelina contribuye al progreso del Alzheimer porque afecta a la actividad sináptica y a la cantidad de los ovillos de tau.

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Circunvalación del hipocampo: ¿En qué consiste la mutación de la reelina que se ha descrito recientemente, y cómo influye en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer?

Dra. Cuchillo Ibáñez: El individuo en el que se basa el artículo porta una mutación en un gen que causa directamente Alzheimer, como ocurre en todos los individuos que portan esta mutación, todos de la misma zona de Colombia. Sin embargo, presenta además una proteína reelina con una pequeña modificación en su estructura y esto parece ser suficiente para retrasar la aparición de demencia 20 años, al compararlo con la edad a la que aparece demencia en el resto de individuos de la zona. En los estudios de imagen de su cerebro, se observó que en ciertas áreas cerebrales, había menos ovillos de tau. Es muy impactante el hecho de que una pequeña modificación en reelina sea capaz de frenar el avance del Alzheimer reduciendo los niveles de ovillos de tau en determinadas zonas del cerebro, mientras en otras zonas se observa incluso acumulación de ovillos y placas seniles.

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Circunvalación del hipocampo: ¿Estos hallazgos, qué implicación tienen para el futuro desarrollo de posibles tratamientos?

Dra. Cuchillo Ibáñez: En la misma zona de Antioquía, Colombia, se encontró una mujer que portaba una modificación en una proteína llamada apolipoproteína E (apoE) y que le produjo un retraso de 25 años hasta que aparecieron síntomas de deterioro cognitivo. Al igual que el varón con la reelina modificada, la mujer también portaba la mutación del gen que induce irreversiblemente al Alzheimer. Lo interesante de estos dos casos es que tanto reelina como apoE se unen a un mismo receptor, ApoER2 en condiciones control. Esto pone el foco en el estudio de esta vía que aparece implicada en el desarrollo y progresión del Alzheimer, y se deberían abrir nuevas vías para explorar tratamientos que aborden acciones sobre esta señalización.

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Circunvalación del hipocampo: ¿Cree que faltan otros protagonistas del Alzheimer por descubrir?

Dra. Cuchillo Ibáñez: Hay muchos protagonistas sobre la mesa, quizá lo más difícil es encajarlos en el puzzle. Todavía quedan unos cuantos años para poder presentar una terapia que cure o modifique el curso de la enfermedad, pero se están haciendo grandes esfuerzos.

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Bibliografía recomendada

• López-Font I, Iborra-Lazaro G, …, Cuchillo-Ibañez I, et al. CDF-ApoER2 fragment as a read-out- of reeling signaling: Distinct patterns in sporadic and autosomal-dominant Alzheimer disease. Clin Chim Acta 2019; 490:6-11. Digital object identifier (doi): 10.1016/j.cca.2018.12.012.
• Mata-Balaguer T, Cuchillo-Ibañez I, Calero M, et al. Decreased generation of C-terminal fragments of ApoER2 and increased reelin expression in Alzheimer´s disease. FASEB J 2018; 32:3536-46. doi: 10.1096/fj.201700736RR.
• Cuchillo-Ibañez I, et al. The beta-amyloid peptide compromises Reelin signaling in Alzheimer´s disease. Sci Rep 2016; 6:31646. doi: 10.1038/srep31646.
• Cuchillo-Ibañez I, et al. Reelin in Alzheimer´s disease, increased levels but impaired signaling: when more is less. J Alzheimer Dis 2016; 52: 403-16. doi: 10.3233/JAD-151193.
• Balmaseda V, Cuchillo-Ibañez I, et al. ApoER2 processing by presenilin-1 modulates reelin expression. FASEB J 2014; 28:1543-54. doi: 10.1096/fj.13-239350.
• Cuchillo-Ibañez I, et al. Beta-amyloid impairs reelin signaling. PLoS One 2013; 8:e72297. doi: 10.1371/journal.pone.0072297.
• Botella-López A, Cuchillo-Ibáñez I, et al. Beta-amyloid controls altered Reelin expression and processing in Alzheimer´s disease. Neurobiol Dis 2010; 37:682-91. doi: 10.1016/j.nbd.2009.12.006

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Cómo citar esta entrevista:

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