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Dra. Estrella Gómez Tortosa

Invitado.

Dra. Estrella Gómez Tortosa

La Dra. Estrella Gómez Tortosa es neuróloga, y doctora en Medicina por la Universidad Autónoma de Madrid. Ha realizado estancias predoctorales en el National Institute of Neurological Disorders-National Institutes of Health (NIH, Bethesda, EEUU) y en la Universidad de Illinois (Chicago, EEUU), así como un Fellow postdoctoral en el Massachusetts General Hospital (Boston, EEUU).

En la actualidad es Jefe Asociado de Neurología de la Fundación Jiménez Díaz (Madrid), donde desarrolla su actividad asistencial y una intensa y fecunda actividad investigadora centrada en las correlaciones genotipo-fenotipo en demencias, en especial en las degeneraciones frontotemporales. Es también una experta en parkinsonismos y enfermedad de Cuerpos de Lewy y ha formado parte del grupo de expertos internacionales que han definido los criterios diagnósticos de esta entidad —Consortium on Dementia with Lewy Bodies (DLB)—.

En mérito a sus valores, capacidades y logros profesionales, la Sociedad Española de Neurología le ha concedido el Premio Alzheimer 2018, que premia toda la trayectoria profesional de la galardonada.

Le agradecemos mucho que nos haya concedido esta entrevista.

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Circunvalación del Hipocampo: La primera pregunta tiene que ser, forzosamente, la que más frecuentemente se hace a los profesionales por parte de la población general: ¿se hereda la enfermedad de Alzheimer?

Dra. Gómez Tortosa: La respuesta es sí pero con matices, pues hay que distinguir dos variantes con un impacto hereditario muy diferente. Cuando la enfermedad en los progenitores se debe a una alteración genética concreta —como mutaciones que conocemos en los genes de presenilina 1 (PS1), presenilina 2 (PS2) o proteína precursora de amiloide (APP), y otras mutaciones que están todavía pendientes de identificar— la herencia en los descendientes es del 50%, es decir, la mitad de ellos habrá heredado la mutación y desarrollará la enfermedad. Esta variante es la menos frecuente (menos del 1% de los casos) y la demencia se inicia antes de los 65 años.

En la otra variante, la demencia tipo Alzheimer que comienza en edades más avanzadas, lo que se hereda es la predisposición o el riesgo de desarrollarla al ir envejeciendo. Esta predisposición pensamos que depende en gran medida de un compendio de factores genéticos —heredados de los padres— que nos hacen afrontar el envejecimiento con más o menos resistencia a la degeneración cerebral. Si un progenitor ha desarrollado demencia tipo Alzheimer sobre los 80 años, los hijos tienen más riesgo de desarrollarla a esa edad en comparación con otra persona que no tenga esos antecedentes familiares.

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Circunvalación del Hipocampo: En la actualidad abundan las ofertas de estudios genéticos de «uso personal»; empresas como Amazon ofertan estudios test de ácido desoxirribonucleico (ADN) (Ancestros, Salud, Deporte, Nutrigenética, etc.), e incluso alguna empresa oferta secuenciar el genoma completo por apenas mil euros. ¿Qué opina de estos estudios?

Dra. Gómez Tortosa: Hay ahora una gran tendencia a manejar Big Data en todos los ámbitos del conocimiento pero, en el contexto de la salud, creo que analizar un genoma completo sólo merece la pena si sabemos el significado concreto que esos datos van a aportar al individuo. Puede ser importante si este análisis va a contestar a preguntas como qué riesgo hay de padecer ciertos cánceres familiares, enfermedades neurodegenerativas, si va a influir para recomendar ciertas dietas alimentarias, o incluso es posible que se pueda determinar si ciertos fármacos van a ser efectivos o no según las características genéticas de los individuos. Y por supuesto, son esenciales como investigación en familias con demencias hereditarias en las que todavía no se sabe la causa. Pero en personas sanas, si no se tienen preguntas concretas, no recomendaría ahora mismo hacerse el análisis.

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Circunvalación del Hipocampo: ¿En qué circunstancias tendría sentido en la actualidad realizar un estudio genético en caso de deterioro cognitivo? ¿Cree que esta recomendación cambiará en un futuro?

Dra. Gómez Tortosa: En el ámbito de investigación resulta de interés realizar estudios genéticos a casi cualquier caso con deterioro cognitivo y antecedentes familiares importantes, y también a casos esporádicos de inicio con menos de 60 años.

Las recomendaciones en el contexto de estudio clínico son mucho más conservadoras porque no dejan de ser estudios caros y, en general, el rendimiento de casos con las alteraciones genéticas que conocemos en la actualidad es bajo (solo un 8-10% de demencias con historia familiar importante resultan tener mutaciones). Por eso, se estudian solo casos muy concretos con demencias de herencia dominante y características clínicas que tienen alta probabilidad de asociarse a mutaciones conocidas, como por ejemplo la demencia asociada a esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Es indudable que estas recomendaciones se ampliarán en el futuro porque, conforme se vayan identificando más causas genéticas asociadas a demencia, el rendimiento de los análisis genéticos se incrementará. Además, resultará esencial para hacer consejo genético a las familias e ir interrumpiendo las cadenas hereditarias de mutaciones concretas.

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Circunvalación del Hipocampo: ¿Qué condiciones deberían cumplirse para hacer un estudio genético con todas las garantías?

Dra. Gómez Tortosa: En pacientes afectos de demencia el estudio genético debe hacerse bajo varias condiciones: que el paciente o un familiar hayan firmado un consentimiento informado, que la recogida y traslado de muestra se haga sin posibilidad de errores, que el análisis genético lo realice un laboratorio certificado, y que se comunique el resultado asociado a consejo genético familiar.

En casos predictivos (hijos sanos que suelen pedir el análisis cuando uno de los progenitores tiene una mutación causante de demencia), además del proceso anterior es importante un par de entrevistas previas informando sobre el significado del análisis (ya sea positivo o negativo) y una evalución psiquiátrica para documentar si el individuo está preparado psicológicamente para asumir el resultado. También se aconseja un seguimiento psicológico posterior si los resultados han sido positivos.

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Circunvalación del Hipocampo: Su grupo acaba de describir una mutación del gen A Disintegrin And Metalloproteinase Domain-Containing Protein 10 (ADAM10) asociada a una forma hereditaria de la enfermedad de Alzheimer. Esta comunicación ha tenido un gran impacto en la pasada Reunión Anual de la Sociedad Española de Neurología, y ha sido una de las aportaciones más destacadas; ¿qué tiene esta mutación que la hace tan transcendente?

Dra. Gómez Tortosa: Para empezar, hace casi dos décadas que no se identificaban causas genéticas directas de enfermedad de Alzheimer. Y esta nueva mutación vuelve a incidir en que el depósito de la proteína β-amiloide está en el germen de la enfermedad de Alzheimer. El gen ADAM10 codifica una proteína (α-secretasa) cuyo funcionamiento correcto es indispensable para que no se desarrolle el Alzheimer. Si la α-secretasa no funciona bien, no se cortan los péptidos de β-amiloide y se depositan en el cerebro iniciando la enfermedad. Desde hace décadas conocemos la importancia de la α-secretasa en el mecanismo subyacente a la enfermedad de Alzheimer, pero no se había descrito ningún ejemplo clínico.

Nosotros hemos identificado una familia con demencia tipo Alzheimer hereditaria en la que la enfermedad está asociada a una mutación en el gen ADAM10, y mediante el análisis del líquido cefalorraquídeo hemos demostrado que esa mutación disminuye la cantidad y funcionamiento de la α-secretasa. También consideramos importante que el modelo de esta familia se asemeja más al Alzheimer de inicio senil de evolución más lenta (que son la mayoría), a diferencia de las alteraciones genéticas conocidas hasta ahora (en los genes PS1, PS2 y APP) que se asocian con un Alzheimer de inicio en edades tempranas y evolución más agresiva.

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Circunvalación del Hipocampo: Recientemente, el grupo del Dr. Lopera de Antioquía, en Colombia, ha descrito una mutación que supone una importante protección para el desarrollo de enfermedad de Alzheimer. El hecho de que hasta ahora conozcamos muchas «mutaciones malas» y tan sólo esta «mutación buena», ¿podría ser fruto de un sesgo por realizar los estudios genéticos solo en enfermos? ¿Cabe pensar que existirán tantos factores genéticos protectores como de riesgo pero que aún no los conocemos?

Dra. Gómez Tortosa: Es más que probable que haya factores genéticos protectores o que aporten una resistencia superior a la media frente al envejecimiento cerebral. Conocemos algunas familias en las que es habitual ser muy longevo y llegar a los noventa años con la cabeza en perfectas condiciones. Y para identificar estos factores hay que investigar a esta población resistente, no los vamos a encontrar en población afecta por Alzheimer. Nosotros iniciamos hace tiempo un proyecto con este objetivo. Recogemos muestras de sangre de nonagenarios que han llegado a esta edad con una capacidad cognitiva plena, es decir, con la misma memoria y capacidad funcional que tenían dos décadas antes. Hace falta tener una muestra muy grande porque, como hemos comentado antes, el estudio del genoma aporta multitud de datos a los que es difícil —pero necesario— dar un significado concreto. Pero es indudable que se llegarán a identificar los factores genéticos que hacen que algunas personas sean inmunes a la enfermedad de Alzheimer, lo que probablemente resultará muy útil para desarrollar tratamientos preventivos.

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Bibliografía recomendada

  • McKeith IG, et al. Diagnosis and management of dementia with Lewy bodies: third report of the DLB Consortium. Neurology 2005; 65:1863-1872.
  • Gómez-Tortosa E, et al. Sortilin-related receptor 1 (SORL1) variants in familial Alzheimer´s Disease. Journal of Alzheimer's Disease 2018; 61:1275-81.
  • Arboleda-Velasquez JF, et al. Resistance to autosomal dominant Alzheimer´s Disease in an APOE3 (Apolipoprotein E3) Christchurch homozygote: a case report. Nature Medicine 2019;25:1680-83.
  • Agüero Rabes P, et al. Mutación stop en ADAM10 (p.Tyr167*) asociada a Alzheimer familiar: el primer correlato clínico de haploinsuficiencia de alfa-secretasa. (Comunicación oral 12795) LXXI Reunión Anual de la Sociedad Española de Neurología (SEN), Sevilla, Noviembre 2019.

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Cómo citar esta entrevista:

Carnero-Pardo, C. Entrevista temática a la Dra. Estrella Gómez Tortosa: Genética de la enfermedad de Alzheimer [en línea]. Circunvalación del Hipocampo, diciembre 2019 [Consulta: 27 de enero de 2020]. Disponible en: https://www.hipocampo.org/entrevistas/EstrellaGomezTortosa.asp.

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Última actualización de esta página: 23-12-2019.
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Última actualización en el sitio web: 15-1-2020